Projet CAVD : comment reconstituer in vitro un tissu cardiaque contractile mature ?

La Cardiomyopathie Arythmogène du Ventricule Droit (CAVD) est la cardiomyopathie qui représente une des principales causes de mort subite chez les patients jeunes de moins de 40 ans. Elle est caractérisée par une inflammation massive du tissu cardiaque qui s’accompagne d’une perte progressive des cellules musculaires, les cardiomyocytes, qui sont remplacés par des infiltrats fibro-graisseux conduisant à un risque accru d’arythmies ventriculaires potentiellement mortelles.

Mené par le Dr Pierre Bobin, le projet CAVD vise à utiliser des pseudo-tissus cardiaques artificiels (EHT), dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines, en tant qu’outil de recherche translationnelle devant permettre à moyen terme de tester de nouvelles approches dans le traitement de la CAVD.

Qu’est-ce que le projet CAVD ?

Le caractère innovant et unique du projet

Le mécénat au service de l’innovation

Les acteurs impliqués dans le projet

Photos ©Alkama.

MetaGenoPolis-INRAE et l’IHU ICAN accélèrent la recherche sur le microbiote et les maladies cardiovasculaires en France

MetaGenoPolis-INRAE et l’IHU ICAN, tous deux reconnus dans la communauté scientifique à l’international pour leurs travaux de recherche et faisant partie du démonstrateur pré-industriel MetaGenoPolis, souhaitent allier leurs forces pour accélérer les connaissances sur le lien entre microbiote et maladies du cardiométabolisme. 

Dans le cadre du projet Le French Gut, contribution nationale porté par INRAE en collaboration avec l’AP-HP qui collectera les microbiotes intestinaux de 100 000 personnes majeures volontaires résidant en France métropolitaine ainsi que les données nutritionnelles et cliniques associées d’ici 2027, la collaboration INRAE/ICAN permettra de créer des synergies dans des projets ancillaires pour accélérer les connaissances sur les relations entre le microbiote intestinal et les maladies cardiométaboliques en France.  

En effet, plusieurs cohortes de patients sous l’égide de l’IHU ICAN pourraient rejoindre le French Gut afin de pouvoir étudier cette relation.  

Des liens privilégiés entre MetaGenoPolis-INRAE et l’IHU ICAN existent déjà, notamment au travers de 2 projets internationaux MetaHIT et Metacardis qui ont donné lieu à des publications à haut impact facteur, et plus récemment à des réflexions communes pour proposer des offres à destination des industriels souhaitant explorer le microbiote et son impact sur la santé.  

Qui est MetaGenoPolis ?

Depuis sa création en 2012, MetaGenoPolis a collaboré sur 236 projets de recherche dont 154 projets en partenariat avec les industriels.

MGP a pour missions principales :  

• D’accélérer la science du microbiote en France et l’innovation dans le domaine de la santé et de l’alimentation,

• De proposer des technologies performantes et à haut débit pour analyser la diversité des microbiotes complexes et les interactions entre les bactéries intestinales et les cellules humaines,
• De collaborer avec les acteurs industriels pour la transformation de leurs découvertes en produits et services liés à la santé, pour identifier et traiter pleinement les pistes vers de futures applications industrielles, pour aider à concevoir et conduire des projets scientifiques vers des applications. 

Insuffisance cardiaque : un risque accru pour les patients atteints de diabète de type 2 ?

Lié à 5 millions de décès par an dans le monde, le diabète de type 2 (DT2) est un syndrome clinique complexe et hétérogène, car il représente un risque accru de détérioration des différents organes du patient atteint (cœur, rein, système nerveux…).

En effet, les chercheurs ont démontré que les patients atteints de diabète de type 2 sont plus à risque de développer de l’insuffisance cardiaque (IC). Pour prévenir cet engrenage, l’IHU ICAN met en place une prise en charge pluridisciplinaire et personnalisée du patient, qui prend en compte les liens de causes à effet de l’ensemble des maladies du cardiométabolisme (diabète, obésité, maladies cardiovasculaires…).

Insuffisance cardiaque : un risque élevé en cas de diabète de type 2

Avec plus de 3,5 millions de français touchés, le diabète peut être une maladie silencieuse diagnostiquée trop tardivement, lors de l’apparition d’un épisode aigu qui nécessite une prise en charge médicale du malade.

Dans ce cas, le diabète a malheureusement déjà endommagé d’autres organes, entrainant un risque accru de développer d’autres maladies du cardiométabolisme (accidents cardiovasculaires, insuffisance cardiaque, insuffisance rénale, neuropathies périphériques…).

En effet, l’insuffisance cardiaque chez les patients atteints de diabète de type 2 est associée à un risque significatif de détérioration de la qualité de vie, d’hospitalisations récurrentes et de décès.

Pour rappel, 4 signaux d’alerte sont à surveiller pour diagnostiquer la présence d’une insuffisance cardiaque et prévenir son aggravation :

• Un essoufflement inhabituel,
• Des pieds et chevilles gonflés (œdèmes),
• Une prise de poids rapide,
• Une fatigue excessive.

L’étude MET-INF-T2D : vers une détection de l’insuffisance cardiaque métabolique associée au diabète de type 2

Comment le métabolisme cardiaque peut être affecté de façon aiguë par les changements de la glycémie ?

En effet, la réduction des taux de glucose dans le diabète de type 2 amène des changements métaboliques majeurs dont les conséquences pour le cœur ne sont pas connues.

Il est donc essentiel aujourd’hui de mettre en place une prise en charge globale et personnalisée des malades, grâce à un partage de connaissances des différentes disciplines.

Portée par le Pr Fabrizio Andreelli (Diabétologue APHP, Pitié-Salpêtrière, IHU ICAN), l’étude MET-INF-T2D a pour projet de mieux prédire l’évolution du diabète de type 2 afin d’élaborer de nouvelles thérapies et d’améliorer la prise en charge des patients.

L’objectif de ce projet de recherche est de démontrer que l’inflexibilité métabolique cardiaque est présente chez certains patients atteints d’hyperglycémie chronique et révélée lors du traitement de leur diabète par insulinothérapie.

Ce projet est soutenu par Entrepreneurs & Go au titre du mécénat.

Insuffisance cardiaque : lancement de l’étude ICARD, 1er patient inclus

Plus d’1 million de français sont aujourd’hui concernés par l’Insuffisance Cardiaque (IC), avec 120 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année. Cette maladie chronique fréquente et grave se déclare lorsque le cœur rencontre des difficultés à pomper suffisamment de sang pour oxygéner tous les organes.

Les équipes de recherche scientifique de l’IHU ICAN mettent en place l’étude ICARD, qui a pour objectif d’analyser les mécanismes de la dapagliflozine, une molécule ayant démontré une efficacité métabolique, cardiovasculaire ainsi que rénale avec une place reconnue dans le traitement de l’insuffisance cardiaque.

L’étude a démarré en juin 2022, avec l’inclusion du 1^er patient ! Découvrez-en davantage ci-dessous sur le contexte et les objectifs de l’étude ICARD.

L’insuffisance cardiaque : 1 million de français concernés

La contraction du cœur des patients en Insuffisance Cardiaque (IC) n’est plus efficace pour assurer le débit sanguin nécessaire pour alimenter les organes. Les principaux symptômes sont l’essoufflement, la fatigue et/ou des œdèmes et une prise de poids.

L’insuffisance cardiaque peut être la conséquence d’un infarctus du myocarde, de l’hypertension artérielle, du diabète et de troubles du rythme comme la fibrillation atriale, ainsi que des maladies du muscle cardiaque (cardiomyopathies) souvent d’origine génétique.

• En France, 2,3% de la population adulte et 10% des personnes de plus de 70 ans souffrent d’une insuffisance cardiaque, soit plus d’1 million de personnes concernées,
• Chaque année, 165 000 patients sont hospitalisés et plus de 70 000 décès sont associés à l’insuffisance cardiaque,
• Plus de 1 patient sur 2 se déclare en « mauvaise » ou « très mauvaise » santé.

Source : Santé Publique France, 2019

La dapagliflozine : une molécule efficace dans le traitement de l’insuffisance cardiaque

Pour faire face à cette maladie, il existe des traitements qui améliorent les symptômes, allègent le travail du cœur, et diminuent la morbi-mortalité, mais ils ne sont pas efficaces pour tous les patients.

La dapagliflozine est une molécule accessible depuis 2021 pour les patients atteints d’insuffisance cardiaque. Elle a donné de très récents résultats d’efficacité complémentaire, dont les mécanismes d’action méritent d’être approfondis.

Aujourd’hui, comprendre quels mécanismes sont activés permettra de mieux identifier les patients qui pourront avoir un bénéfice accru de l’utilisation de la dapagliflozine par rapport aux traitements standards de l’insuffisance cardiaque.

Les objectifs de l’étude ICARD menée par l’IHU ICAN

L’étude ICARD de l’IHU ICAN vise donc à comprendre comment cette molécule améliore le métabolisme énergétique du cœur et d’autres organes (foie, rein, graisse abdominale), c’est-à-dire la flexibilité de l’utilisation des différentes sources d’énergie (graisses et sucre) dont le cœur a besoin pour pomper le sang.

Les 2 principaux objectifs de l’étude ICARD sont donc de :

• Comprendre, grâce à l’IRM, les effets cardiovasculaires et métaboliques de la dapagliflozine, qui bénéficient à plusieurs types de patients,
• Analyser son rôle dans la diminution des hospitalisations et de la mortalité des patients atteints d’insuffisance cardiaque.

L’organisation scientifique de l’étude ICARD

Avec la participation d’AstraZeneca, cette étude à promotion académique est prévue pour une durée de 2 ans. ICARD va porter sur 40 patients présentant une insuffisance cardiaque et suivis dans le service de Cardiologie de l’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière.

L’étude se déroule à la Pitié-Salpêtrière, au sein de l’Institut de Cardiologie, dans le service de médecine nucléaire et sur le plateau d’investigation clinique ICAN Clinical Investigation de l’IHU ICAN.

Elle implique également les plateformes scientifiques ICAN Imaging pour les acquisitions IRM et ICAN Omics, le laboratoire d’imagerie biomédicale (LIB, INSERM 1146) ainsi que les services supports de l’IHU.

• Porteurs du projet : Pr Richard Isnard, Pr Alban Redheuil, et Pr Fabrizio Andreelli
• Contact : Louise Meyfroit – Chargée d’opérations scientifiques – l.meyfroit@ihuican.org

IRM cardiovasculaire 1.5T de dernière génération de l’IHU ICAN

La phosphatidylsérine améliore la fonction anti-inflammatoire des lipoprotéines de haute densité (HDL)

Les maladies inflammatoires chroniques impactent la vie de nombreuses personnes et représentent aujourd’hui un coût non négligeable pour notre système de santé.

Elles peuvent être traitées en utilisant des médicaments anti-inflammatoires d’origine naturelle ou synthétique. Dans le corps humain, une grande variété de molécules possède notamment des propriétés anti-inflammatoires pouvant aider à lutter contre ces maladies.

De récents travaux de recherche réalisés au sein de l’IHU ICAN par les Dr Maryam Darabi et Dr Anatol Kontush ont démontré que l’inclusion de la phosphatidylsérine améliore considérablement la fonction anti-inflammatoire des lipoprotéines reconstituées de haute densité (rHDL).

Comment cette approche peut-elle permettre de traiter certaines maladies inflammatoires chroniques ?

Quels sont les objectifs de cette recherche ?

Figure 1 : Particules HDL reconstituées. En vert, l’apolipoprotéine A-I, la protéine principale d’HDL. En jaune, la phosphatidylcholine, le lipide principale d’HDL.

Présente dans le sang, la lipoprotéine humaine de haute densité ou HDL (high-density lipoprotein), est un complexe multimoléculaire possédant une forte capacité à réduire l’inflammation. Elle contient un ensemble de molécules lipidiques et protéiques, dont une minorité est constituée par la phosphatidylsérine (PS).

À l’aide de leurs principaux composants lipidiques et protéiques, les particules HDL (lipoprotéine humaine de haute densité) peuvent être reconstituées de manière artificielle en utilisant l’apolipoprotéine A-I (la protéine principale d’HDL) et la phosphatidylcholine (le lipide principale d’HDL) et donc utilisées comme agents thérapeutiques.

Quels sont les résultats ?

Les résultats ont été obtenus in vitro avec l’utilisation de la lignée cellulaire des macrophages humains THP-1, mais aussi avec les macrophages humains primaires préparés à partir de monocytes circulantes.

• Les travaux de recherche menés ont permis d’observer que l’inclusion de phosphatidylsérine (PS) dans les HDL reconstituées améliore leur capacité à réduire l’inflammation, avec une fonction anti-inflammatoire supérieure aux HDL « standards » sans PS.
• Les HDL avec PS aident notamment à réduire davantage la sécrétion et l’expression de l’interleukine-6 (une molécule inflammatoire) par les macrophages.
• Enfin, ils présentent également des propriétés anti-inflammatoires supérieures in vivo dans un modèle murin de dyslipidémie et d’inflammation chronique.

Des formulations HDL ont été administrées à des souris dyslipidémiques soumises à un régime riche en cholestérol pour induire l’athérosclérose et l’inflammation chronique.

Quels sont les acteurs impliqués ?

Les travaux de recherche ont été principalement menés au sein de l’UMRS 1166 (AP-HP, Inserm, Sorbonne Université, IHU ICAN) :

• Par la Dr Maryam Darabi (Chercheuse postdoctorale),
• Sous la direction du Dr Anatol Kontush (Directeur de recherche),
• En collaboration avec la plateforme ICAN Omics Lipidomics,
• Et soutenus par la société SATT-Lutech, l’INSERM et Sorbonne Université.

Les résultats de cette recherche ont été communiqué dans l’article scientifique « Phosphatidylserine Enhances Anti-inflammatory Effects of Reconstituted HDL in Macrophages via Distinct Intracellular Pathways », publié dans le 13 avril 2022 dans The Faseb Journal.

Régime pauvre en glucides :
quel lien avec l’augmentation du cholestérol ?

Adopter un régime alimentaire pauvre en glucides est souvent indiqué pour la perte de poids et le traitement de maladies chroniques comme le diabète de type 2.

Pourtant, certaines études ont relevé que cette modification alimentaire peut entraîner une augmentation du cholestérol dit « LDL » ou « mauvais cholestérol », qui est un facteur de risque important dans le développement de maladies cardiovasculaires.

Compte tenu de la popularité grandissante des régimes pauvres en glucides et de la forte mortalité liée aux maladies cardiovasculaires, il convient de comprendre les mécanismes qui impactent le taux de cholestérol LDL et le métabolisme des lipides, en réponse à une diminution des glucides.

Quel est l’objectif de l’étude ?

L’étude s’appuie sur les données auto-collectées de 548 individus suivant un régime pauvre en glucides (CRD), correspondant à moins de 130 grammes par jour, avec un apport moyen de 27 grammes de glucides par jour.

Une première analyse a permis d’identifier des éléments qui permettent de prédire l’augmentation du cholestérol LDL (LDL-C) :

• L’indice de masse corporelle (IMC) de l’individu,
• Les marqueurs métaboliques de sa santé,
• Le taux de cholestérol HDL (HDL-C),
• Le taux de triglycérides (TG) avant le régime alimentaire.

L’analyse a révélé que les personnes maigres (possédant donc un IMC bas) avec un faible rapport TG/HDL-C, et qui suivent un régime alimentaire pauvre en glucides, étaient les plus susceptibles de connaître des augmentations de leur taux de cholestérol LDL.

Cela a permis d’isoler un sous-ensemble de 100 individus « Lean Mass Hyper-responder » (LMHR) présentant des augmentations particulièrement fortes de leur taux de cholestérol LDL mais aussi HDL dans un contexte de restriction des glucides, combiné avec un faible taux de triglycérides. Le mécanisme était réversible avec la réintroduction de glucides dans le régime alimentaire, et aucun facteur génétique notable n’a été révélé lors des tests.

Qu’est-ce que le Lipid Energy Model ? (LEM)

Cette dépendance accrue entraîne une augmentation de la sécrétion hépatique de VLDL et de la lipolyse de VLDL par la lipoprotéine lipase avec une production élevée d’acides gras libres (AGL), qui sont une source d’énergie importante de l’organisme.

Ensuite, l’absorption périphérique de ces acides augmente, comme l’accumulation dans la circulation de LDL (qui est le produit terminal de la lipolyse de VLDL) et le taux de LDL-C. En parallèle, les fragments de la surface de VLDL contenant le cholestérol sont libérés et transférés aux HDL, résultant en élévation marquée de HDL-C. Enfin, les taux circulants de triglycérides diminuent suite à la lipolyse. Selon le Lipid Energy Model (LEM), cette voie est particulièrement active chez des individus maigres avec un faible rapport TG/HDL-C au baseline, parce que ces individus sont caractérisés par une lipolyse de VLDL particulièrement efficace.

En savoir plus sur le Lipid Energy Model (LEM) via ce lien.

Quelle est la conclusion de ce travail de recherche ?

Le travail de recherche réalisé conclut que le Lipid Energy Model (LEM) pourrait expliquer l’association inverse observée entre l’IMC (Indice de Masse Corporelle) de l’individu, et la modification de son taux de cholestérol LDL dans un contexte de restriction des glucides consommées. En effet, les taux élevés de cholestérol LDL sont un facteur important de risque cardiovasculaire. Ce travail appelle donc impérativement à des recherches supplémentaires pour évaluer ce risque chez des individus suivant des régimes pauvres en glucides.

Ce modèle fournit des prédictions spécifiques et vérifiables qui seront à évaluer dans de futures études, afin de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents au changement du cholestérol LDL dans les régimes pauvres en glucides. Cela permettra de faire progresser nos connaissances sur la dynamique des lipides et des lipoprotéines dans le métabolisme humain.

L’excellence de la plateforme ICAN Omics lipidomics

L’IHU ICAN possède une plateforme « lipidomics » spécialisée dans les maladies métaboliques (NASH, T2DM, athérosclérose, hypercholestérolémie, cardiomyopathie…) qui combine des approches métabolomiques, lipidomiques et des outils bioinformatiques. Grâce à des technologies de pointe, elle permet d’identifier des nouveaux biomarqueurs pour améliorer la prédiction des pathologies métaboliques

Située à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris, notre plateforme a obtenu le label IBiSA (Infrastructures en Biologie Santé et Agronomie) en 2021.

L’étude CT-AF : l’imagerie comme aide à la décision dans l’ablation atriale ?

Dans les maladies cardiaques, la Fibrillation Atriale (FA) est l’arythmie la plus fréquente. Elle est responsable de près de 20 % des AVC ischémiques (obstruction de l’artère cervicale).

Le traitement standard de la Fibrillation Atriale comprend un traitement anticoagulant et un traitement anti arythmique, et très souvent l’ablation par cathéter des foyers d’arythmies. Cette intervention consiste, à l’aide de cathéters introduits dans le cœur via les vaisseaux sanguins, à détruire la zone malade du muscle cardiaque à l’origine de la survenue de l’arythmie. 

Cependant, les facteurs prédictifs du succès de cette pratique restent insuffisants alors qu’ils sont nécessaires à la sélection des patients qui pourraient tirer le plus de bénéfice de cette procédure invasive.

Comment mieux évaluer la pertinence d’une ablation des foyers de FA ?

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est aujourd’hui capable d’une analyse fine du remodelage atrial qui fait le lit de la Fibrillation Atriale (FA). L’IRM peut notamment visualiser l’abondance et la texture de la graisse autour du cœur, dont on sait qu’elle peut contribuer au substrat de la FA. Ainsi, cette imagerie s’est imposée dans la pratique clinique avant ablation de la FA.

L’étude CT-AF, coordonnée par le Pr Estelle GANDJBAKHCH de l’Institut de Cardiologie, Unité Rythmologie de l’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris, a pour objectif d’évaluer la valeur de l’imagerie multimodale pour la mesure volumique de la graisse intra myocardique atriale en scanner cardiaque et de la mesure de la déformation globale atrial en IRM chez les patients candidats à une première ablation de la FA.

Quatre centres incluront 130 patients chez lesquels une première procédure d’ablation de FA par radiofréquence est programmée dans les 6 prochains mois, avec un suivi sur 18 mois :

• L’hôpital de la Pitié-Salpêtrière,
• Le CHU de Bordeaux,
• Le Centre Cardiologique du Nord (CCN),
• Le CHI de Poissy.

Chaque patient aura des examens cliniques, des analyses sanguines (dosage de biomarqueurs, sérothèque et plasmathèque) ainsi que des examens d’imagerie scanner, échocardiographie, ECG et IRM.

Quel est le rôle de l’IHU ICAN dans cette étude ?

Plusieurs expertises de l’IHU ICAN seront mobilisées sur cette étude :

• L’acquisition d’imagerie s’effectuera au sein du plateau ICAN Imaging, et les images seront analysées à l’issue de l’étude au sein du CoreLab ICAN et du Laboratoire d’Imagerie Biomédicale (LIB) qui possède une expertise unique dans la modélisation, l’instrumentation, le traitement et l’analyse du signal et de l’image,
• Le CRB ICAN BioCollection, assurera le stockage et les dosages plasma des différents échantillons,
• Le Plateau d’Investigation Clinique ICAN Clinical Investigation recevra les patients inclus lors des visites de suivi.

Comment soutenir cette étude ?