Cet appel à projets soutient des data challenges autour de problématiques médicales précises relevant de la médecine personnalisée, en se basant sur l’analyse de données mises à disposition et en mobilisant l’Intelligence Artificielle (IA).

L’Obésité Sarcopénique (OS) est une maladie musculaire caractérisée par une réduction de la masse et de la fonction musculaire chez des patients présentant une obésité.

Il n’existe malheureusement pas de critère de diagnostic standardisé pour évaluer l’obésité sarcopénique. Les estimations de sa prévalence sont donc très divergentes, et cela entraine un sous-diagnostic de cette maladie chez les patients atteints.

Par ailleurs, la sarcopénie est un facteur important de progression de nombreuses maladies cardiométaboliques (diabète, maladies du cœur et des vaisseaux…).

Les chercheurs de l’ICAN ont développé une méthode de diagnostic innovante pour l’obésité sarcopénique à l’aide du traitement par intelligence artificielle (IA) d’un grand nombre de données de composition corporelle, dans une cohorte de 1427 sujets.

Ce travail a permis d’identifier un groupe de sujets présentant des niveaux élevés d’adiposité et de faibles niveaux de masse musculaire.

Le phénotype identifié est corrélé avec de nombreux traits cardiométaboliques. L’index diagnostic ainsi élaboré, tenant compte du sexe, est proposé comme un critère diagnostic performant de l’obésité sarcopénique. Sa corrélation clinique avec d’autres paramètres (hépatologiques, cardiologiques, métaboliques) fait actuellement l’objet d’études supplémentaires.

Le nombre de personnes en situation d’obésité a triplé dans les 50 dernières années.

Les équipes de recherche de l’IHU ICAN travaillent sur de nombreux axes de recherche (rôle du microbiote, développement de nouveaux traitements…) dans la lutte contre cette pathologie, avec pour objectif de développer une prise en charge pluridisciplinaire et personnalisée pour chaque patient.

Votre soutien est précieux pour aller plus loin dans la connaissance de cette maladie, enjeu majeur de santé publique d’aujourd’hui et de demain.

La Cardiomyopathie hypertrophique (CHM) est une maladie cardiaque héréditaire qui représente une cause majeure de mort subite et/ou d’insuffisance cardiaque chez les jeunes (< 40 ans).

• Cette maladie relativement rare touche 1 personne sur 500 dans la population générale.
• Elle est définie par une augmentation d’épaisseur de la paroi du ventricule gauche du cœur non expliquée par les conditions de charge.
• Jusqu’ici considérée comme monogénique, les chercheurs et médecins ont longtemps pensé que cette maladie était liée à une mutation affectant un seul gène chez le malade.
• Malgré l’amélioration des connaissances et de la prise en charge de la cardiomyopathie hypertrophique, cette maladie reste inexpliquée dans plus d’1 cas sur 3.

Du fait de sa rareté, les différents recueils de données cliniques et génétiques réalisés pour cette maladie sont hétérogènes et collectés sur des cohortes de patients souvent distinctes.

À l’heure actuelle, les cardiogénéticiens des centres de maladies rares se retrouvent encore trop souvent démunis face aux résultats qui leur sont communiqués à la suite des examens génétiques et cardiologiques prescrits dans l’évaluation du bilan de la maladie. L’évolution de la maladie est en réalité éminemment variable et reste difficile à prévoir.

Ceci est particulièrement illustré chez les apparentés de leurs patients qui, avec une mutation génétique pourtant similaire, ont parfois un tableau clinique et/ou une évolution complètement différents.

En effet, ils utilisent actuellement un calcul de risque de mort subite proposé par l’European Society of Cardiology (ESC) en 2014. La pertinence de ces scores de risque est modeste et la distinction des patients à haut risque et bas risque est insuffisante et reste controversée.

Il vise à établir, au plus juste et pour chaque patient, un score de risque polygénique (SRP), c’est-à-dire une combinaison de variants génétiques à risque, et l’intégrer aux données cardiologiques afin de mieux identifier les patients qui vont bénéficier d’une prise en charge thérapeutique pro-active, notamment via l’implantation d’un dispositif médical (défibrillateur automatique endocavitaire ou sous-cutané, par exemple).

L’Intelligence Artificielle (IA) fournira une nouvelle stratification du risque avec une application translationnelle directe visant à guider la prise de décision thérapeutique. En effet, nous souhaitons qu’il permette au clinicien de connaitre le risque auquel son patient est exposé afin d’adapter la prise de décision et la fréquence de son suivi.

La gestion du projet CardI-HACK sera assurée par le Pr. Philippe Charron, Responsable du Centre de référence pour les maladies cardiaques héréditaires ou rares, soutenu par Aurélie Foucher, Chef de projet dans l’équipe du pôle Innovation et Valorisation de la Recherche l’IHU ICAN.

L’anonymisation des données génomiques est une question essentielle pour la réalisation du projet CardI-HACK. Combinant l’analyse de spécialistes des méthodes d’intelligence artificielle du Sorbonne Center for Artificial Intelligence (SCAI) avec l’expertise réglementaire de l’IHU ICAN et de sa déléguée à la protection des données, avec l’aide des équipes réglementaires et juridiques du Health Data Hub, une méthodologie d’anonymisation des données génomiques sera définie pour répondre aux exigences réglementaires du RGPD et à l’exigence scientifique du projet CardI-HACK et soumise à l’approbation de la CNIL.

Ce projet a obtenu un financement de Bpifrance dans le cadre de l’appel à projets « Data Challenges en santé » du plan France 2030.

Financement obtenu : 199 934€

Le projet ICONIC, porté par le Pr Alban Redheuil (Responsable de l’unité d’imagerie cardiovasculaire et thoracique de l’institut de cardiologie de la Pitié-Salpêtrière) sera réalisé sur la plateforme d’imagerie ICAN Imaging de l’IHU ICAN, en association avec la cohorte CONSTANCES de l’INSERM, portée par le Pr Marie Zins de l’Université Paris Cité.

Au-delà de l’importance de disposer de données de santé en population, ces données permettront une compréhension nouvelle de l’origine des maladies et du vieillissement, leur détection très précoce, la détermination de nouveaux profils de risque cardiovasculaires et métaboliques individuels et la constitution d’une cohorte d’imagerie multimodale de référence pour la recherche sur les maladies fréquentes et les maladies rares.

Les progrès des techniques d’imagerie permettent aujourd’hui d’explorer de nouvelles voies de recherche très innovantes. L’imagerie joue désormais un rôle central dans la compréhension in vivo des mécanismes physiopathologiques permettant une détection plus précoce des maladies, l’évaluation du risque individuel de développer une maladie et de faire une forme grave et ainsi d’améliorer la prise en charge des patients en développant une médecine personnalisée.

Pourtant, il existe une absence de données d’imagerie cardiovasculaire et hépatique en population générale et encore plus chez les 20-40 ans. Les personnes de moins de 45 ans sont très peu représentés dans les études de population comparables au niveau international.

Le premier objectif du projet ICONIC sera de générer des données normatives par catégorie d’âge et de sexe issues de l’analyse des images IRM et échocardiographiques dans la population française. Ces données normatives pourront constituer une base de validation de nouveaux biomarqueurs d’imagerie et servir de contrôle pour des études fondamentales ou cliniques sur données humaines.

Les nouveaux outils diagnostiques et pronostiques ont vocation à devenir multiparamétriques en intégrant des données cliniques, biologiques et d’imagerie.

Cette base participera au décloisonnement de la médecine et sera ouverte aux médecins et chercheurs permettant aux équipes françaises de collaborer aux projets d’imagerie de population internationaux en cours et à venir.

Véritable outil pour la recherche épidémiologique, la cohorte épidémiologique « généraliste » Constances est constituée d’un échantillon représentatif de 200 000 volontaires âgés de 18 à 69 ans inclus entre 2012 et 2019 et consultants des Centres d’examens de santé (CES) de la Sécurité sociale.

La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) est une maladie dans laquelle le muscle cardiaque (myocarde) devient anormalement épais ce qui raidit le muscle ventriculaire gauche qui perd de sa capacité à se relaxer et à permettre le remplissage du sang.

Cette maladie relativement rare limite la fonction de pompage du coeur et entraîne des symptômes tels que la syncope ou la perte de connaissance, les douleurs thoraciques, l’essoufflement ou l’insuffisance cardiaque.

Ces symptômes apparaissent principalement au cours de l’effort, en particulier chez les patients atteints de la forme de la maladie que l’on appelle « obstructive » (CMHo). Dans certains cas la maladie se complique d’une arythmie auriculaire (avec un risque d’accident vasculaire cérébral) ou d’une arythmie ventriculaire (avec un risque de mort subite).

Conçue pour réduire l’hypercontractilité à l’origine de la physiopathologie de la CMH, un inhibiteur de la myosine cardiaque appelé aficamten est en cours de développement en tant que thérapie orale chronique potentielle pour les patients atteints de CMH.

Dirigée par Cytokinetics, SEQUOIA-HCM (Safety, Efficacy, and Quantitative Understanding of Obstruction Impact of Aficamten in HCM) est une étude internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo visant à évaluer l’efficacité et la sécurité de l’aficamten chez des patients adultes atteints d’une cardiomyopathie hypertrophique obstructive symptomatique.

Environ 270 patients seront inclus dans cette étude dans environ 105 centres dans le monde. Les premières inclusions à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière sont prévues pour l’automne 2022.

• Pr Charron (UMRS 1166/IHU ICAN) est l’investigateur principal de l’étude à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière (Paris 13e). Il est le coordinateur du centre de référence des maladies cardiaques héréditaires ou rares,
• Le plateau d’investigation clinique ICAN Clinical Investigation, qui assiste les promoteurs académiques et industriels pour la mise en œuvre de leurs projets cliniques et qui s’assure du bon déroulement des essais cliniques. En savoir plus.
• Le plateau d’imagerie ICAN Imaging, qui propose une technologie unique dans la région Île-de-France grâce à son IRM cardiovasculaire de dernière génération de 1,5 T. En savoir plus.

À ce jour, il n’existe pas de modèle fiable pour étudier la physiopathologie des maladies de l’empreinte parentale chez l’être humain, première étape au développement de stratégies thérapeutiques adaptées. Les cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSCs) constituent une approche cellulaire prometteuse pour modéliser les maladies humaines et les troubles génétiques complexes.

Cependant, une hyperméthylation aberrante des régions de contrôle de l’empreinte (Imprinting control regions, ICR) peut apparaître pendant le processus de reprogrammation puis la culture des hiPSCs. Par conséquent, l’équipe de recherche a testé différentes conditions de reprogrammation et de culture des hiPSCs et effectué une analyse approfondie de la méthylation au niveau des régions de contrôle de l’empreinte, dans le but de développer un modèle cellulaire permettant de comprendre les maladies de l’empreinte parentale.

Les chercheurs ont évalué la méthylation à sept loci soumis à empreinte dans les hiPSCs avant la différenciation, à différents passages de la culture cellulaire, et pendant la différenciation chondrogénique. Comme déjà décrit dans la littérature, une hyperméthylation a été identifiée au niveau des régions soumises à empreinte 11p15 H19/IGF2:IG-DMR et 14q32 MEG3/DLK1:IG-DMR, indépendamment de la méthode de reprogrammation et des cellules d’origine.

L’hyperméthylation au niveau de ces deux loci a conduit à la perte de l’empreinte parentale, avec une expression biallélique des gènes soumis à empreinte IGF2 et DLK1, respectivement dans les régions 11p15 et 14q32. Le développement du milieu de culture epiPS™ combiné à la culture des cellules en hypoxie a permis de corriger l’hyperméthylation en H19/IGF2:IG-DMR et en MEG3/DLK1:IG-DMR et de restaurer l’empreinte parentale, tout en préservant les qualités de prolifération et de pluripotence de ces cellules souches.

Une analyse quantitative extensive de la méthylation des régions de contrôle de l’empreinte a retrouvé une hyperméthylation à certains ICRs (ceux méthylés sur l’allèle paternel), dans les hiPSCs associée à une perte d’empreinte dans ces régions.

Le milieu de culture epiPS™ et la culture des hiPSCs en hypoxie ont permis de rétablir une méthylation équilibrée à ces loci chez les témoins. L’équipe de recherche a également pu montrer que la méthylation était perturbée dans les hiPSC dérivées d’un patient, récapitulant donc l’anomalie moléculaire responsable de sa pathologie.

Ce projet est soutenu par : 

• L’IHU ICAN  
• Sorbonne Université
• Inserm

Les acteurs et auteurs de cette étude : 

• Pr Irène Netchine, PU-PH et Cheffe De l’équipe « Système IGF et croissance fœtale et post-natale » à Sorbonne Université/Inserm/AP-HP
• Dr Aurélie Pham, CCU-AH, PhD à Sorbonne Université/Inserm/AP-HP
• Céline Selenou, doctorante à l’Inserm
• Dr Eloïse Giabicani, MCU-PH à Sorbonne Université/Inserm/AP-HP
• Dr Vincent Fontaine, PhD à l’IHU ICAN
• Sibylle Marteau, Assistant Ingénieur Culture Cellulaire iPS à l’IHU ICAN
• Dr Frédéric Brioude, MCU-PH à Sorbonne Université/Inserm/AP-HP
• Dr Laurent David, MCU-PH à Université de Nantes
• Pr Delphine Mitanchez, PU-PH Sorbonne Université/Inserm
• Dr Marie-Laure Sobrier, CR à l’Inserm

Maintenance of methylation profile in imprinting control regions in human induced pluripotent stem cells. Pham A, Selenou C, Giabicani E, Fontaine V, Marteau S, Brioude F, David L, Mitanchez D, Sobrier ML, Netchine I. Clin Epigenetics. 2022 Dec 28;14(1):190. doi: 10.1186/s13148-022-01410-8.

Très jeune, Laetitia Rialland développe un intérêt pour la médecine et les métiers tournés vers l’humain et la compréhension du vivant, avec une curiosité pour la biologie. Des études de médecine se sont donc révélées comme un choix évident, et elle rejoint la Faculté de Médecine de Nantes en 2018.

Sa rencontre avec le milieu de la recherche a lieu en 2^e année de médecine, lorsque qu’elle intègre l’École de l’Inserm Liliane Bettencourt en 2020. Ce double cursus lui permet de suivre une formation précoce à la recherche, avec la réalisation d’un Master 2 au cours duquel elle effectue un stage de 6 mois (de janvier à juillet 2022) au sein de l’Hôpital Universitaire de la Pitié Salpêtrière, dans l’Unité Fonctionnelle de Cardiogénétique et Myogénétique Moléculaire et Cellulaire de Pascale Richard (MD, PhD). Cette immersion dans le milieu scientifique confirme sa passion pour la science.

Depuis octobre 2022, Laetitia Rialland choisit de poursuivre dans cette voie passionnante en réalisant une thèse intitulée « Analyse transcriptionnelle des causes génétiques de cardiomyopathies dilatées humaines » au sein de l’équipe 1 de l’UMRS 1166 (IHU ICAN).

Son projet de recherche, appelé projet Calorr, est basé autour de la compréhension des cardiomyopathies, qui sont des maladies affectant la structure et la fonction du muscle cardiaque. Elles débutent le plus souvent chez l’adolescent ou l’adulte jeune, et sont la 1^ère indication de greffe cardiaque (71% des greffes chez les patients de moins de 40 ans).

Laetitia Rialland étudie une stratégie innovante de mRNA-seq par séquençage de 3ème génération (Long Read). L’objectif est de mieux comprendre les altérations d’épissage responsables de cardiomyopathies, afin d’envisager ensuite la définition d’un nouveau panel diagnostic par séquençage de l’ARNm qui améliorerait le rendement diagnostique.

Différents acteurs sont impliqués dans l’avancée du projet, notamment :

• Eric Villard (Directeur de thèse) et Phillipe Charron (Responsable d’équipe, UMRS 1166 / IHU ICAN),
• Pascale Richard pour la partie sur le diagnostic établie (Unité Fonctionnelle de Cardiogénétique et Myogénétique Moléculaire et Cellulaire), avec qui Laetitia continue également de travailler sur son projet de recherche de Master 2,
• L’équipe de l’UMRS 1166,
• La Plateforme Post-génomique de la Pitié-Salpêtrière (P3S) pour le séquençage,
• La plateforme ICAN I/O pour l’analyse bio-informatique,
• La société Oxford Nanopore pour l’utilisation de la technologie de séquençage Long Read.

Après l’obtention de sa thèse, Laetitia souhaite reprendre ses études de médecine en 4^e année et continuer en parallèle la recherche avec l’Ecole de l’Inserm Liliane Bettencourt. Elle aspire à une carrière hospitalo-universitaire afin de partager son temps entre l’activité de recherche et le contact direct avec les patients.

Une mauvaise alimentation constitue un facteur de risque important dans le développement de l’obésité, du diabète et des maladies cardiovasculaires. L’OMS recommande de limiter l’apport énergétique provenant de la consommation de graisses en réduisant la consommation de graisses saturées au profit de graisses non saturées.

Quoique le rôle bénéfique des graisses non saturées dans la prévention des désordres métaboliques associés à l’obésité soit largement accepté, les mécanismes sous-jacents sont toutefois moins clairs.

Ces derniers reposeraient principalement sur les effets protecteurs associés aux acides gras polyinsaturés (AGPI) de type oméga-3 notamment contre le développement de la résistance à l’insuline, du diabète de type 2 et des maladies cardiovasculaires.

D’un point de vue mécanistique, les AGPI oméga-3 réduiraient notamment l’inflammation du tissu adipeux, l’organe de stockage des acides gras, à l’origine du développement de la résistance à l’insuline et du diabète de type 2 au cours de l’obésité. Toutefois, les mécanismes précis ne sont pas connus.

Les travaux de l’équipe du Dr W. Le Goff (INSERM UMR_S1166 – IHU ICAN) ont permis d’identifier une enzyme qui module le contenu en AGPI oméga-3 des macrophages, les cellules clés qui contrôlent l’inflammation dans le tissu adipeux. Les résultats préliminaires indiquent que l’expression de cette enzyme mobilise les AGPI oméga-3 des membranes des macrophages pour réduire l’inflammation.

Au sein de l’IHU ICAN, la plateforme ICAN Omics réalisera les analyses lipidomiques.

Le soutien de la Fondation Carrefour contribuera au financement d’un poste de chercheur en contrat doctoral, de l’isolement des macrophages du tissu adipeux de patients obèses par tri cellulaire et de leur analyse transcriptomique.

Ce programme de recherche bénéfice également des financements de la Société Francophone du Diabète, de l’Alliance Sorbonne Université (Programme Emergence) et de l’Agence Nationale de la Recherche (ANR).