L’étude MET-INF-T2D portée par le Pr Fabrizio Andreelli, diabétologue APHP, Pitié-Salpêtrière, IHU ICAN, a reçu l’avis favorable du CPP (Comités de protection des personnes) en janvier 2022.

L’occasion pour l’IHU ICAN de vous présenter ce projet qui vise à détecter précocement l’insuffisance cardiaque métabolique associée au diabète de type 2 grâce à l’identification de biomarqueurs d’imagerie, et ainsi à améliorer la prédiction de l’évolution du diabète.

En quoi consiste cette étude ?

En France, près de 4 millions de personnes prennent un traitement médicamenteux pour leur diabète. Ces dernières décennies, le nombre de diabétiques a doublé dans le monde avec près de 8,5% de la population mondiale touchée.

Le diabète est une maladie chronique qui survient lorsque le pancréas ne produit pas assez d’insuline ou lorsque l’organisme n’est pas capable d’utiliser efficacement l’insuline qu’il produit. Il en résulte une concentration accrue de glucose dans le sang (hyperglycémie).

Le diabète de type 2 se développe silencieusement et peut être diagnostiqué lorsque qu’apparait un épisode aigu nécessitant une prise en charge médicale du malade. Malheureusement, dans ce cas, le diabète a déjà abimé les organes. Cette maladie représente un risque accru d’accidents cardiovasculaires, insuffisance cardiaque, et est à l’origine d’insuffisance rénale et de neuropathies périphériques.

L’insuffisance cardiaque (IC) chez les patients atteints de diabète de type 2 (DT2) représente un syndrome clinique complexe et hétérogène. L’IC chez les patients atteints de DT2 est associée à un risque significatif de décès, d’hospitalisations récurrentes et de détérioration de la qualité de vie.

Il est donc essentiel de reconnaître les patients atteints de DT2 et de dysfonction myocardique non diagnostiquée, qui présentent un risque élevé de décompensation aiguë de l’IC.

La réduction des taux de glucose dans le diabète de type 2 entraine des changements métaboliques majeurs et nécessite une adaptation métabolique des tissus. On ne sait pas comment le métabolisme cardiaque peut être affecté de façon aiguë par les changements de la glycémie.

À ce jour, les conséquences de la réduction à court terme des niveaux de glucose dans le cœur ne sont pas connues. Il n’existe aucune publication antérieure avec un protocole similaire pour le cœur. Il est donc capital que les disciplines se parlent entre elles afin d’apporter une prise en charge globale et personnalisée aux malades.

Les équipes de l’IHU ICAN sont particulièrement mobilisées pour mieux comprendre les mécanismes pathologiques associés au diabète afin d’élaborer de nouvelles thérapies et d’améliorer la prise en charge des patients.

L’objectif de notre recherche est de démontrer que l’inflexibilité métabolique cardiaque est présente chez certains patients atteints d’hyperglycémie chronique et révélée lors du traitement de leur diabète par insulinothérapie.

Les défauts de flexibilité métabolique seront mis en évidence par des changements de la contractilité segmentaire cardiaque par l’IRM et par l’expansion extracellulaire. Cette étude fait appel à une imagerie de pointe, qui est possible à l’IHU ICAN grâce à l’acquisition récente d’une IRM cardiovasculaire 1.5T de dernière génération spécifiquement dédiée à la recherche cardiovasculaire et métabolique sur l’homme.

L’IHU ICAN est très impliqué dans le montage de ce projet et dans son exécution notamment avec la participation de plusieurs de ces plateformes :

• ICAN BioCollection pour le stockage des échantillons et leurs préparations
• ICAN Imaging pour l’acquisition d’image IRM et le CoreLab d’imagerie pour la lecture et l’interprétation des images d’IRM
• ICAN Omics pour le dosage et l’interprétation des biomarqueurs pertinents

Cette étude permettra donc de :

• Identifier des biomarqueurs pour une détection précoce de l’insuffisance cardiaque métabolique associée au diabète de type 2
• Améliorer la prédiction de l’évolution du diabète de type 2 grâce à l’imagerie

Porteur du projet

• Pr Fabrizio Andreelli, diabétologue AP-HP, Pitié -Salpêtrière, IHU ICAN

Equipe scientifique

• Pr Richard Isnard, cardiologue, Institut de Cardiologie Pitié Salpêtrière, IHU ICAN,
• Pr Alban Redheuil, responsable médical de la plateforme Imaging IHU ICAN, responsable de l’unité Imagerie Cardiovasculaire et Thoracique (ICT), Pitié Salpêtrière,
• Nadjia Kachenoura, responsable scientifique de la plateforme Imaging IHU ICAN, responsable de l’équipe d’imagerie cardiovasculaire du Laboratoire d’imagerie Biomédicale, (LIB, Sorbonne Université)

Obésité et dénutrition : des impacts graves sur le cardiométabolisme

Aujourd’hui, la dénutrition et l’obésité sont des problèmes qui coexistent au sein d’une même population à cause majoritairement des changements de nos modes de vie qui sont les principales causes du développement de l’obésité :

• Modification de notre alimentation avec des produits de plus en plus transformés
• Activité physique réduite.

Les maladies liées à la nutrition (obésité et malnutrition), engendrent un fort accroissement des dysfonctionnements physiologiques, notamment des complications cardiométaboliques et musculosquelettiques pouvant être graves.

Les équipes de l’IHU ICAN mènent de nombreux programmes de recherche pour mieux comprendre les causes et les mécanismes de l’apparition des maladies du cardiométabolisme et développer de nouvelles approches pour mieux prendre en charge les patients. L’obésité et la nutrition sont au cœur des préoccupations des médecins et des chercheurs.

Au-delà du poids, il est très important d’évaluer l’ensemble de la composition corporelle de chaque individu, car celle-ci varie en fonction des différents phénotypes corporels. L’obésité est une accumulation de graisse corporelle anormale ou excessive, mais lorsqu’elle est combinée à une masse/fonction musculaire réduite, on parle d’obésité sarcopénique (OS).

Les recherches actuelles suggèrent que l’obésité sarcopénique peut être associée à un grand nombre de troubles métaboliques et à un risque accru de mortalité, puisque ces deux conditions agissent en synergie [2], [3]. Par conséquent, l’OS a suscité un intérêt croissant de la communauté scientifique au cours des dernières décennies.

Cependant, une définition universellement acceptée de l’obésité sarcopénique fait défaut à ce jour, car la majorité s’appuie sur des critères qui considèrent séparément la sarcopénie et l’obésité [4], [5].

Notre étude pour améliorer le diagnostic de l’obésité sarcopénique

Aussi, les équipes de l’IHU ICAN mènent un projet de recherche sur l’obésité sarcopénique afin de mieux la caractériser pour améliorer son diagnostic et proposer une prise en charge personnalisée des patients. Ce projet est mené par :

• Pr Jean-Michel Oppert, médecin nutritionniste et chef du service de nutrition/obésité au sein de l’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière,
• Pr Vlad Ratziu, gastro-entérologue/hépatologue,
• Vittoria Zambon, chercheuse et nutritionniste.

Il a pour objectif l’élaboration d’une approche diagnostique pour l’Obésité Sarcopénique, spécifique au genre (M/F) pour les personnes en surpoids ou obèse.

Les données de 1427 patients (dont 42.7 % ayant une obésité de grade III) ont été étudiées : examens cliniques, analyses biochimiques et évaluation de la composition corporelle par l’absorptiométrie à rayons X à double énergie (DXA).

Une fois les données répertoriées, la plateforme ICAN I/O dirigée par Maharajah PONNAIAH a mis au point une nouvelle approche basée sur l’IA : unsupervised machine learning.

Références

[1]        W. World Health Organization and World Obesity Federation, “Obesity and overweight,” 2020. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight#:~:text=Facts.

[2]        I. Abete et al., “Association of lifestyle factors and inflammation with sarcopenic obesity: data from the PREDIMED-Plus trial,” J. Cachexia. Sarcopenia Muscle, vol. 10, no. 5, pp. 974–984, 2019, doi: 10.1002/jcsm.12442.

[3]        R. A. Bhanji, A. J. Montano-Loza, and K. D. Watt, “Sarcopenia in Cirrhosis: Looking Beyond the Skeletal Muscle Loss to See the Systemic Disease,” Hepatology, vol. 70, no. 6, pp. 2193–2203, Dec. 2019, doi: 10.1002/hep.30686.

[4]        T. Cederholm et al., “ESPEN guidelines on definitions and terminology of clinical nutrition,” Clin. Nutr., vol. 36, no. 1, pp. 49–64, Feb. 2017, doi: 10.1016/j.clnu.2016.09.004.

[5]        A. J. Cruz-Jentoft et al., “Sarcopenia: Revised European consensus on definition and diagnosis,” Age Ageing, vol. 48, no. 1, pp. 16–31, Jan. 2019, doi: 10.1093/ageing/afy169.

[6]          J. A. Batsis and D. T. Villareal, “Sarcopenic obesity in older adults: aetiology, epidemiology and treatment strategies,” Nat. Rev. Endocrinol., vol. 14, no. 9, pp. 513–537, Sep. 2018, doi: 10.1038/s41574-018-0062-9.

Quelle est la méthode de l’étude ?

Nadine Suffee de l’équipe du Professeur Stéphane Hatem (UMRS1166 maladies cardiovasculaires et métaboliques) a étudié les conséquences d’un régime alimentaire riche en graisses sur le myocarde auriculaire et sur la formation du substrat de la Fibrillation auriculaire (FA).

Des souris ont été soumises pendant 4 mois à un régime riche en graisse (60% de matière grasse) et comparées à un groupe contrôle de souris recevant un régime pauvre en matière grasse.

Une analyse non biaisée par spectroscopie de masse du métabolome et du lipidome du myocarde auriculaire a été réalisée, puis différentes stratégies ont été utilisées pour caractériser le phénotype des oreillettes, notamment la mesure de la respiration mitochondriale et l’analyse de l’électrophysiologie des myocytes atriaux étudiée par la technique du patch clamp.

Quels sont les résultats ?

Ainsi, il se produit une réorientation du métabolisme oxydatif des oreillettes des souris soumis à un régime riche en graisse vers la prédominance de la β-oxydation mitochondriale et l’accumulation de lipides à longues chaines.

Ce remodelage métabolique s’accompagne de modification de la respiration mitochondriale mesurée ex vivo dans des trabécules auriculaires et par le raccourcissement de la durée du potentiel d’action, un mécanisme arythmogène de la FA, liée à l’activation anormale des canaux potassiques dépendant de l’ATP des myocytes atriaux. L’activation de ces canaux repolarisant est la conséquence probable de la moindre efficience énergétique du métabolisme des myocytes de souris obèses.

À cela est associée une expression augmentée des gènes de l’adipogénèse, l’accumulation de TAE notamment au niveau du sillon auriculo ventriculaire et l’infiltration du myocarde atrial par des lymphocytes et des monocytes/macrophages.

Quel lien entre l’obésité et la stéatose hépatique (NASH) ?

L’obésité en France concerne 17% de la population adulte et elle touche de plus en plus les enfants et les adolescents. Elle a de nombreuses conséquences sur l’état de santé des personnes qui en sont atteintes dont le développement d’un « foie gras » (stéatose du foie).

La stéatose hépatique est définie par l’accumulation de graisse dans les cellules du foie favorisée par la présence des facteurs de risque métaboliques (particulièrement le diabète et l’obésité). En France, la stéatose du foie touche 18% de la population et elle concerne 25% de la population générale au niveau mondial. A terme, cette pathologie, également appelée NASH, peut conduire à l’apparition de maladies plus graves comme la cirrhose ou le cancer du foie.

À ce jour, il n’existe aucun traitement médicamenteux efficace contre la NASH, ce qui rend la recherche autour d’autres voies de prise en charge pour les patients d’autant plus importante.

Quels effets de la chirurgie bariatrique sur l’évolution de la NASH ?

Coordonnée par le Dr Raluca Pais (AP-HP, IHU ICAN), le Dr Judith Aron-Wisnewsky (APHP, Inserm, Sorbonne Université, IHU ICAN), le Pr Vlad Ratziu (AP-HP, INSERM, Sorbonne Université, IHU ICAN) et le Pr Karine Clément (AP-HP, Inserm, Sorbonne université, Unité NutriOmique), l’étude a permis d’analyser les effets de la chirurgie bariatrique sur l’évolution des lésions histologiques sévères de la NASH.

Les patients, issus de la cohorte « chirurgie bariatrique BARICAN » coordonnée par le service de nutrition dirigé par le Pr Jean-Michel Oppert à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, ont eu une biopsie hépatique initiale au moment de la chirurgie bariatrique et une biopsie de suivi.

Cette étude confirme les excellents résultats de la chirurgie bariatrique :

• Globalement, 29% des patients avaient une histologie normale à la biopsie de suivi ;
• 74% avaient une résolution de la NASH sans progression de la fibrose ;
• 70% avaient une régression de la fibrose.

Cependant, chez les patients atteints d’une fibrose sévère avant la chirurgie, la fibrose sévère persistait dans 47% des cas, à moyen terme après la chirurgie, malgré la résolution de la NASH dans 69% des cas.

Quelles sont les conclusions de l’étude ?

Les patients non répondeurs à la chirurgie bariatrique ont une moindre amélioration des facteurs de risque métaboliques (moins de perte de poids, rémission du diabète) même si cliniquement significative. Les facteurs associés à la persistance de la fibrose après chirurgie bariatrique, en plus de l’intervalle de suivi, étaient l’âge et le type de chirurgie (moins de régression de la fibrose après la sleeve indépendamment de la perte du poids). Les facteurs associés à l’absence des lésions hépatiques après la chirurgie bariatrique étaient une plus grande perte du poids, une amélioration de la résistance à l’insuline et une moindre sévérité initiale des lésions nécro inflammatoires.

En conclusion, le Dr Raluca Pais précise que « cette étude montre que, malgré une efficacité établie pour la régression de la NASH, la chirurgie bariatrique est moins efficace pour la régression de la fibrose sévère. La régression de la fibrose nécessite plus de temps et probablement des mécanismes additionnels. La perte de poids seule peut ne pas être suffisante pour inverser la fibrose sévère. »

Auteurs :

Raluca Pais : Assistance Publique Hôpitaux De Paris, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France ; Sorbonne Université, Paris, France ; Institute of Cardiometabolism and Nutrition, Paris, France ; Centre de Recherche Saint Antoine, INSERM UMRS_938 Paris, France ; Judith Aron Wisnewsky : Assistance Publique Hôpitaux De Paris, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France ; Sorbonne Université, Paris, France ; CRNH Ile de France, INSERM, UMRS U1269, Nutrition and Obesities Systemic Approaches (NutriOmics), Paris, France ; Pierre Bedossa : INSERM UMRS 1138 CRC Paris, France, Paris ; Maharajah Ponnaiah : Institute of Cardiometabolism and Nutrition, Paris, France ; Jean-Michel Oppert : Assistance Publique Hôpitaux De Paris, Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris, France ; Sorbonne Université, Paris, France ; Jean-Michel Siksik : Assistance Publique Hôpitaux De Paris, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France ; Laurent Genser : Assistance Publique Hôpitaux De Paris, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France ; Sorbonne Université, Paris, France ; CRNH Ile de France, INSERM, UMRS U1269, Nutrition and Obesities Systemic Approaches (NutriOmics), Paris, France ; Frederic Charlotte : Assistance Publique Hôpitaux De Paris, Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris, France ; Sorbonne Université, Paris, France ; Dominique Thabut : Assistance Publique Hôpitaux De Paris, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France ; Sorbonne Université, Paris, France ; Centre de Recherche Saint Antoine, INSERM UMRS_938 Paris, France ; Karine Clement : Assistance Publique Hôpitaux De Paris, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France ; Sorbonne Université, Paris, France ; CRNH Ile de Persistance d’une fibrose avancée (fibrose en pont, F3) avant et après la chirurgie bariatrique France, INSERM, UMRS U1269, Nutrition and Obesities Systemic Approaches (NutriOmics), Paris, France ; Vlad Ratziu : Assistance Publique Hôpitaux De Paris, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France ; Sorbonne Université, Paris, France ; Institute of Cardiometabolism and Nutrition, Paris, France ; INSERM UMRS 1138 CRC Paris, France, Paris.

Comment participer à l’étude PHYTOENIX ?

Les conditions suivantes sont requises :

• Vous êtes âgé(e) entre 20 et 65 ans,
• Votre Indice de Masse Corporelle (IMC) est compris entre 25 et 35 kg/m²,
• Vous ne présentez pas de diabète ou de Dyslipidémie et vous ne fumez pas plus de 5 cigarettes par jour.

D’autres critères vous seront précisés ultérieurement.

Pour participer à l’étude PHYTOENIX merci de contacter :

• M. Oudihat au 01 84 82 77 71 ou par mail : m.oudihat@ihuican.org
• Mme Saun au 01 42 16 56 98 ou par mail : s.saun@ihuican.org

Comment se déroule l’étude ?

• Vous consommerez le complément alimentaire (produit actif ou placebo) à raison de 4 gélules/jour (2 gélules au cours du petit-déjeuner et 2 au cours du dîner), durant 3 mois.
• 5 rendez-vous seront programmés au Plateau d’investigation clinique, Bâtiment IE3M, au 6ème étage bureau N°624 à l’hôpital de la Pitié Salpêtrière Paris 13e.

Vos avantages

• Un suivi médical personnalisé,
• En plus de votre participation à la recherche en nutrition, vous recevrez une indemnisation de 210€.