Portraits de jeunes chercheurs

Jérémie Gautheron

CRCN Inserm HDR, Chef d’équipe au Centre de Recherche Saint-Antoine - UMR 938 Biliary and Fatty Liver Diseases

Formation

Mon parcours académique a été marqué par une progression cohérente dans le domaine de la Biologie Cellulaire et Moléculaire, débutant avec une Licence à l’Université Picardie Jules Vernes, suivie d’un Master 2 à l’UPMC en Biologie Cellulaire et Moléculaire (BMC).

Après avoir réussi le concours de l’école doctorale (2008), j’ai entamé ma thèse à l’hôpital Necker au sein de l’Université Paris 5, dans l’équipe du Pr Arnold Munnich et sous la direction du Dr Gilles Courtois, mon mentor (2008-2011). Pendant cette période, j’ai concentré mes recherches sur les processus d’ubiquitination dans la voie de signalisation NF-kappaB, et leurs dysfonctionnements associés à diverses pathologies génétiques.

À la suite de l’obtention de mon doctorat, j’ai effectué un long séjour post-doctoral en Allemagne dans l’équipe du Pr Tom Luedde (2011-2017). Là-bas, j’ai exploré les processus de mort cellulaire programmée, en utilisant notamment des lignées murines, dans le contexte de diverses pathologies hépatiques allant de la MASLD au HCC.

Mes travaux ont démontré le rôle clé de la nécroptose, une voie de mort cellulaire programmée ressemblant à la nécrose, dans l’évolution de la MASLD vers la stéatohépatite. Il y a 10 ans, nos publications dans EMBO Mol Med et Nat Commun ont remis en question la perception prédominante de l’apoptose en tant que principal moteur de la progression de la maladie. A cette époque, nous avions émis l’hypothèse que le blocage de l’apoptose pourrait entrainer une redirection vers la nécroptose, hypothèse confirmée par la détérioration des paramètres biologiques des patients MASH traités avec des inhibiteurs pan-caspases au cours d’un essai clinique récent.

En août 2017, je suis retourné en France pour prendre la direction d’un groupe de recherche au sein de l’équipe du Pr Chantal Housset. Nos recherches ont apporté de nouvelles perspectives en démontrant que l’utilisation d’inhibiteurs spécifiques de la nécroptose offre une protection non seulement contre le développement de la stéatohépatite, mais exerce également des effets inattendus sur le développement de la stéatose et de l’obésité. Ces résultats, rapidement corroborés par d’autres groupes après notre publication dans J Hepatol, ont suscité un intérêt significatif dans la communauté scientifique. Ces découvertes ont conduit au dépôt d’un brevet relatif à l’utilisation d’inhibiteurs de la nécroptose dans le traitement de la MASLD, actuellement en cours de maturation à la Satt Lutech. Nous avons également développé un nouvel axe de recherche ciblant les interactions entre le foie et le tissu adipeux dans les syndromes lipodystrophiques (LS). Ces études, en collaboration avec l’équipe du Pr Bruno Fève, ont récemment fait l’objet de publications dans eLife, BMC Med et Nat Genet.

J’ai pris la codirection de l’équipe en 2022, avant d’en assumer la direction à part entière en septembre 2023.

Projet de recherche

Parmi les maladies digestives, les maladies chroniques du foie ont un impact socio-économique considérable. Elles se caractérisent par un processus continu d’inflammation, de destruction et de régénération des cellules hépatiques, aboutissant à la fibrose, à la cirrhose et finalement au cancer du foie.

La mort cellulaire des cellules parenchymateuses du foie et les réponses inflammatoires associées sont présentes dans presque tous les types de de maladies chroniques du foie et représentent les processus initiaux de la fibrose hépatique.

La mort cellulaire persistante des cellules parenchymateuses du foie initie une séquence impliquant la libération de motifs moléculaires associés aux dommages (DAMPs) à partir des cellules mourantes, déclenchant ainsi une inflammation et une activation des cellules non parenchymateuses du foie, y compris les myofibroblastes, qui mèneront à la fibrogénèse. Nos projets de recherche visent à décrypter les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à la pathogenèse de la fibrose hépatique, depuis ses mécanismes initiaux (c’est-à-dire les défauts moléculaires héréditaires ou la mort cellulaire) jusqu’à sa conséquence ultime (c’est-à-dire le cancer du foie).

Nos projets de recherche combinent des études humaines, l’utilisation de modèles murins de maladies chroniques du foie et la biologie cellulaire et moléculaire pour atteindre notre objectif principal : traduire les découvertes de la recherche fondamentale en applications thérapeutiques. En adoptant une approche pluridisciplinaire, notre but est d’identifier de nouvelles cibles moléculaires pour l’intervention thérapeutique pour contribuer au développement de traitements pour ces maladies chroniques.

« To improve is to change; to be perfect is to change often » Winston Churchill 

Dans le contexte d’un parcours de recherche, cette citation souligne l’importance de l’adaptabilité et de l’évolution. Pour progresser dans la recherche scientifique, il est nécessaire d’être ouvert au changement et à l’innovation. Les découvertes et les avancées dans un domaine particulier exigent souvent de remettre en question les approches existantes et d’explorer de nouvelles idées. Elle souligne que la perfection est un processus dynamique et évolutif. Atteindre la perfection, dans le contexte de la recherche scientifique, implique d’être prêt à modifier et à affiner constamment ses méthodes et ses approches. C’est en s’imposant le changement et en s’efforçant continuellement d’innover que l’on peut aspirer à atteindre des niveaux plus élevés d’excellence et de réussite.

Prix reçus / Distinctions

  • 2021 Lauréat du Prix G. & JL. Smadja, Société Francophone du Diabète (SFD)
  • 2018 Lauréat du programme Émergences de la mairie de Paris
  • 2017 Lauréat du programme aide aux retours de la FRM
  • 2015 et 2017 Prix des meilleurs articles – RWTH Aachen Université
  • 2008-2011 Bourse MESR

Publications

  • Identification of a new NEMO/TRAF6 interface affected in incontinentia pigmenti pathology. Gautheron J, Pescatore A, Fusco F, Esposito E, Yamaoka S, Agou F, Ursini MV, Courtois G. Hum Mol Genet. 2010 Aug 15;19(16):3138-49. doi: 10.1093/hmg/ddq222. Epub 2010 Jun 7. (P)
  • A positive feedback loop between RIP3 and JNK controls non-alcoholic steatohepatitis. Gautheron J, Vucur M, Reisinger F, Cardenas DV, Roderburg C, Koppe C, Kreggenwinkel K, Schneider AT, Bartneck M, Neumann UP, Canbay A, Reeves HL, Luedde M, Tacke F, Trautwein C, Heikenwalder M, Luedde T. EMBO Mol Med. 2014 Aug;6(8):1062-74. doi: 10.15252/emmm.201403856. (P)
  • The necroptosis-inducing kinase RIPK3 dampens adipose tissue inflammation and glucose intolerance. Gautheron J, Vucur M, Schneider AT, Severi I, Roderburg C, Roy S, Bartneck M, Schrammen P, Diaz MB, Ehling J, Gremse F, Heymann F, Koppe C, Lammers T, Kiessling F, Van Best N, Pabst O, Courtois G, Linkermann A, Krautwald S, Neumann UP, Tacke F, Trautwein C, Green DR, Longerich T, Frey N, Luedde M, Bluher M, Herzig S, Heikenwalder M, Luedde T. Nat Commun. 2016 Jun 21;7:11869. doi: 10.1038/ncomms11869. (P)
  • RIPK1 Suppresses a TRAF2-Dependent Pathway to Liver Cancer. Schneider AT*, Gautheron J*, Feoktistova M, Roderburg C, Loosen SH, Roy S, Benz F, Schemmer P, Büchler MW, Nachbur U, Neumann UP, Tolba R, Luedde M, Zucman-Rossi J, Panayotova-Dimitrova D, Leverkus M, Preisinger C, Tacke F, Trautwein C, Longerich T, Vucur M, Luedde T. *Shared co-first authorship. Cancer Cell. 2017 Jan 9;31(1):94-109. doi: 10.1016/j.ccell.2016.11.009. Epub 2016 Dec 22. (P)
  • Inhibition of receptor-interacting protein kinase 1 improves experimental non-alcoholic fatty liver disease. Majdi A, Aoudjehane L, Ratziu V, Islam T, Afonso MB, Conti F, Mestiri T, Lagouge M, Foufelle F, Ballenghien F, Ledent T, Moldes M, Cadoret A, Fouassier L, Delaunay JL, Aït-Slimane T, Courtois G, Fève B, Scatton O, Prip-Buus C, Rodrigues CMP, Housset C, Gautheron J. J Hepatol. 2020 Apr;72(4):627-635. doi: 10.1016/j.jhep.2019.11.008. Epub 2019 Nov 21. (DC)
  • EPHX1 mutations cause a lipoatrophic diabetes syndrome due to impaired epoxide hydrolysis and increased cellular senescence. Gautheron J, Morisseau C, Chung WK, Zammouri J, Auclair M, Baujat G, Capel E, Moulin C, Wang Y, Yang J, Hammock BD, Cerame B, Phan F, Fève B, Vigouroux C, Andreelli F, Jeru I. Elife. 2021 Aug 3;10:e68445. doi: 10.7554/eLife.68445. (PC)
  • Loss of phospholipase PLAAT3 causes a mixed lipodystrophic and neurological syndrome due to impaired PPARγ signaling. Schuermans N*, El Chehadeh S*, Hemelsoet D*, Gautheron J*, Vantyghem MC, Nouioua S, Tazir M, Vigouroux C, Auclair M, Bogaert E, Dufour S, Okawa F, Hilbert P, Van Doninck N, Taquet MC, Rosseel T, De Clercq G, Debackere E, Van Haverbeke C, Cherif FR, Urtizberea JA, Chanson JB, Funalot B, Authier FJ, Kaya S, Terryn W, Callens S, Depypere B, Van Dorpe J; Program for Undiagnosed Diseases (UD-PrOZA); Poppe B, Impens F, Mizushima N, Depienne C, Jéru I, Dermaut B. *Shared co-first authorship. Nat Genet. 2023 Nov;55(11):1929-1940. doi: 10.1038/s41588-023-01535-3. Epub 2023 Nov 2. (P). News & Views in Nat Rev Endocrinol 2024. doi: 10.1038/s41574-023-00950-0.