Biologie des maladies cardiométaboliques
Nouvelles interfaces dans la biologie des maladies cardiométaboliques
Les maladies cardiovasculaires liées au diabète, à l’athérosclérose, à l’obésité ou aux maladies du foie comme la NASH, sont en pleine croissance en France comme dans l’ensemble des pays développés ; elles sont aujourd’hui regroupées sous le concept de maladies cardiométaboliques. Il existe des bases scientifiques à ce concept constituées par les nombreuses interfaces entre le métabolisme et les organes : microbiote, tissu adipeux, système immunitaire. Si bien qu’aujourd’hui les maladies cardiovasculaires et métaboliques ne peuvent plus être considérées comme la maladie d’un organe mais nécessitent des approches multi–organes, systémiques, prenant aussi en compte l’environnement, la nutrition et l’activité physique.
Le cholestérol
Historiquement c’est le métabolisme du cholestérol la première interface décrite entre le métabolisme et les maladies cardiovasculaires notamment celles liées à l’athérosclérose responsable de la formation de plaque d’athérome dans la lumière des vaisseaux. Depuis de nombreuses années, les équipes de l’IHU étudient le transport du cholestérol depuis son absorption digestive, son métabolisme dans le foie et jusqu’aux échanges avec les cellules de l’organisme. Leurs travaux ont contribué à établir le rôle d’athéro-protection des particules de HDL, dit « le bon cholestérol ». La connaissance précise du transport et du métabolisme du cholestérol a permis d’identifier de nouveaux biomarqueurs, par exemple, pour prédire l’évolution après un infarctus du myocarde et de nouvelles cibles thérapeutiques.
Le tissu adipeux
Le tissu gras est une des principales interfaces entre le métabolisme et les organes en général, le cœur et les vaisseaux en particulier. On distingue le tissu gras cutané du tissu viscéral autour des organes notamment le cœur et les vaisseaux. Ce dernier possède de nombreuses fonctions biologiques, en premier lieu c’est une source d’acides gras nécessaires au métabolisme par exemple du muscle cardiaque. Le tissu gras viscéral sécrète de nombreux peptides qui agissent localement ou à distance comme des hormones, sur l’état inflammatoire ou le stress oxydant des tissus.
Les équipes de l’IHU ICAN ont été pionnières dans la description du rôle joué par le tissu gras autour du cœur dans le risque de survenue de la plus fréquente des arythmies cardiaques, la fibrillation auriculaire. Ils ont montré que ce tissu gras pouvait dans certaines circonstances favoriser la fibrose du myocarde auriculaire, un mécanisme des arythmies.
Elles ont identifié l’origine de ce tissu gras cardiaque qui provient de la différenciation des cellules progénitrices résidentes dans le feuillet externe du cœur, l’épicarde. Le recrutement de cellules progénitrices et leur différenciation en cellules adipeuses surviennent lors de différents stress cardiaques : surcharge de travail ou stress métabolique Ces découvertes ont ouvert de nouvelles perspectives de recherche sur les arythmies cardiaques et notamment sur l’impact des maladies métaboliques, obésité, syndrome métabolique, diabète, sur l’accumulation de tissu gras cardiaque et son activité biologique (Chua W et al. BMC Cardiovasc Disord. 2019).
Le microbiote
Les équipes spécialisées dans la nutrition de l’IHU ont contribué à l’identification des relations entre les maladies cardiovasculaires et le microbiote intestinal et notamment comment la dysbiose intestinale favorise les maladies métaboliques. La richesse génétique microbienne est abaissée au cours de l’obésité et des maladies métaboliques à l’inverse, une richesse microbienne élevée est associée à des habitudes alimentaires saines (Dao Front Physiol 2019). La cohorte Métacardis constituée dans le cadre d’un projet Européen FP7 et cofinancée par l’IHU ICAN, a permis de montrer qu’un traitement par statine améliore la baisse de la diversité microbienne génique chez des patients atteints de maladies cardiométaboliques (Vieira-Silva S et al Nature 2020). L’imidazole propionate issu du métabolisme bactérien à partir de certains nutriments est augmenté chez les patients diabétiques de type 2 et associé à la présence d’une dysbiose microbienne (Molinaro et al Nature communication 2020).
Le foie
Le foie se situe au centre du syndrome métabolique et intervient dans le métabolisme des glucides et des lipides. La NASH (la stéatopathie métabolique) est une des manifestations hépatiques de l’insulinorésistance, avec des conséquences non uniquement au niveau du foie (progression de la fibrose, cirrhose et ses complications) mais aussi au niveau des facteurs de risque cardiométaboliques (maladies cardiovasculaires, diabète, etc).
De ce fait, le foie se situe au cœur des sujets d’intérêt de l’ICAN dans une approche transversale qui relie les différentes pathologies liées au syndrome métabolique et maladies cardiovasculaires. L’ICAN est le promoteur d’un circuit des soins innovant, complexe et pluridisciplinaire dédié aux patients atteints de la NASH (la Clinique NASH) permettant ainsi le phénotypage de précision et une approche thérapeutique personnalisée adaptée à chaque patient.
L’ICAN apporte un soutien actif au développement des nouvelles molécules pour traiter la NASH. L’ICAN participe à plusieurs consortiums européens autour de la NASH – LITMUS et EU-PEARL (financements IMI2 et EFPIA). L’équipe d’hépatologie au sein de l’IHU ICAN a réalisé des travaux importants centrés sur l’histoire naturelle de la NASH (Pais J Hepatol 2013), la relation avec les maladies cardiovasculaires (Pais J Hepatol 2016, Pais Hepatology 2019 et le projet CORO-NASH) et plus récemment, en collaboration avec l’AP-HP la relation entre le foie et le COVID-19 (Projet STRAT-COVID). Enfin, l’IHU est impliqué dans les travaux fondamentaux visés à explorer les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la NASH et la progression de la fibrose (céramides, sphingolipides, voies de l’apoptose et mort cellulaire) (travaux C Housset, F Foufelle, J Gautheron, HumanHepCell).
